A 12 de Setembro de 2006 é lançada a segunda geração do iPod Nano. Com um ecrã mais brilhante, com design agora em alumínio e resistente a riscos e batidas, um aumento na duração da bateria de 14 para 24 horas ininterruptas, e bem mais atraentes.

Esta geração, a nível de suporte de áudio, vídeo e imagem, não sofreu alterações em relação à geração anterior.
Em Novembro de 2006 o iPod Nano venceu como melhor MP3 player no CustomerSearch’s review.
A Ars Technica realizou testes semelhantes sobre o Nano 2G, tal como ocorreu no Nano 1G. Nos seus testes, o ecrã não durou muito, embora o Nano continuasse a funcionar, o ecrã foi severamente danificado após uma queda em cimento. Uma viagem numa máquina de lavar roupa também não conseguiu destruí-lo, embora fossem necessários dois dias para o secar completamente, antes de ficar novamente operacional.